microRNAs: Oye Tuntun ti Mechanism ti Iṣe ni Awọn akoran Gbogun ti ati Pataki rẹ

MicroRNAs tabi ni awọn miRNA kukuru (kii ṣe idamu pẹlu mRNA tabi ojiṣẹ RNA) ni a ṣe awari ni ọdun 1993 ati pe a ti ṣe iwadi lọpọlọpọ ni ọdun meji sẹhin tabi bẹ fun ipa wọn ni ṣiṣakoso ikosile jiini. Awọn miRNA jẹ afihan ni iyatọ ni oriṣiriṣi awọn sẹẹli ara ati awọn tisọ. Iwadi aipẹ nipasẹ awọn onimọ-jinlẹ ni Ile-ẹkọ giga Queen, Belfast ti ṣe afihan ipa mechanistic ti awọn miRNAs ninu ilana eto ajẹsara nigbati awọn sẹẹli ara ba koju nipasẹ awọn ọlọjẹ. Awọn awari wọnyi yoo yorisi oye imudara ti arun na ati ilokulo wọn bi awọn ibi-afẹde fun idagbasoke itọju aramada.  

Àwọn MicroRNA tàbí miRNA ti gbajúmọ̀ ní ogún ọdún sẹ́yìn fún ipa wọn nínú àwọn ìlànà lẹ́yìn ìkọ̀wé bíi ìyàtọ̀, ìṣàn ara, ìdàgbàsókè àti apoptosis ^(1-5) . àwọn miRNA jẹ́ àwọn ìtẹ̀léra RNA kékeré kan ṣoṣo tí kò ní ìyípadà fún àwọn protein kankan. Wọ́n wá láti inú àwọn ohun tí ó tóbi jù, èyí tí í ṣe àwọn RNA onípele méjì . Ìṣẹ̀dá ara miRNA bẹ̀rẹ̀ nínú nucleus ti sẹ́ẹ̀lì náà, ó sì ní í ṣe pẹ̀lú ìṣẹ̀dá àwọn ìkọ̀wé miRNA àkọ́kọ́ nípasẹ̀ RNA polymerase II, lẹ́yìn náà ni a ó gé ìwé àkọsílẹ̀ àkọ́kọ́ náà láti tú irun pre-miRNA sílẹ̀ nípasẹ̀ èròjà enzyme kan. Lẹ́yìn náà, a ó kó miRNA àkọ́kọ́ jáde sí cytoplasm níbi tí DICER (ẹ̀ka amuaradagba kan tí ó tún ya pre-miRNA sọ́tọ̀), nípa bẹ́ẹ̀ ó ń mú miRNA onípele kan tí ó dàgbà jáde. MiRNA tó dàgbà náà ń so ara rẹ̀ pọ̀ gẹ́gẹ́ bí apá kan nínú RNA tí ó fa ìdákẹ́jẹ́ẹ́ (RISC) ó sì ń fa ìdákẹ́jẹ́ẹ́ jínì lẹ́yìn ìkọ̀wé nípa síso RISC mọ́ àwọn agbègbè afikún, tí a rí láàárín àwọn agbègbè 3' tí a kò túmọ̀ (UTRs), nínú àwọn mRNA tí a fojúsùn.

Ìtàn náà bẹ̀rẹ̀ ní ọdún 1993 pẹ̀lú àwárí àwọn miRNA nínú C. elegans láti ọwọ́ Lee àti àwọn ẹlẹgbẹ́ rẹ̀ ⁽⁶⁾ . A ṣàkíyèsí pé ìpìlẹ̀ mìíràn tí a kọ sílẹ̀ tí a ń pè ní lin-4 dín agbára amuaradagba LIN-14 kù, ìdínkù yìí sì ṣe pàtàkì fún ìdàgbàsókè ìdínkù nínú C. elegans ní ìtẹ̀síwájú láti ìpele L1 sí L2. Lin-4 tí a kọ sílẹ̀ yọrí sí ìdínkù agbára ìṣàfihàn LIN-14 nípasẹ̀ ìsopọ̀pọ̀ mọ́ agbègbè 3'UTR ti lin-4 mRNA , pẹ̀lú àwọn ìyípadà díẹ̀ sí ìpele mRNA ti lin-4. A kọ́kọ́ rò pé ìṣẹ̀lẹ̀ yìí jẹ́ ohun tí ó yàtọ̀ sí C. elegans, títí di nǹkan bí ọdún 2000, nígbà tí a ṣàwárí wọn nínú àwọn ẹranko mìíràn ⁽⁷⁾ . Láti ìgbà náà, ọ̀pọ̀ ìwé ìwádìí ti wà tí ó ń ṣàlàyé àwárí àti wíwà àwọn miRNAs nínú ewéko àti ẹranko. A ti ṣàwárí ju 25000 miRNAs títí di ìsinsìnyí, fún ọ̀pọ̀lọpọ̀, ipa pàtó tí wọ́n ń kó nínú ìmọ̀ nípa ẹ̀dá alààyè náà ṣì wà láìsí àríyànjiyàn.

Àwọn miRNAs ń lo ipa wọn nípa fífi àwọn mRNAs sínú ìdènà lẹ́yìn ìkọ̀wé nípa dídi mọ́ àwọn ibi afikún nínú àwọn UTR 3' ti mRNA tí wọ́n ń ṣàkóso. Ìbáramu tó lágbára ń fi mRNA hàn fún ìbàjẹ́ nígbà tí ìbáramu tó lágbára kò fa ìyípadà kankan nínú àwọn ipele mRNA ṣùgbọ́n ó ń fa ìdíwọ́ fún ìtumọ̀. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé ipa pàtàkì ti miRNA wà nínú ìfàmọ́ra ìkọ̀wé, wọ́n tún ń ṣiṣẹ́ gẹ́gẹ́ bí àwọn olùṣiṣẹ́ nínú àwọn ọ̀ràn tó ṣọ̀wọ́n ⁽⁸⁾ . àwọn miRNAs ń kó ipa pàtàkì nínú ìdàgbàsókè ẹ̀dá nípa ṣíṣàkóso àwọn jínì àti àwọn ọjà jínì láti ipò ọmọ inú sí ìdàgbàsókè àwọn ètò ẹ̀yà ara àti ẹ̀yà ara ^(9-11) . Ní ​​àfikún sí ipa wọn nínú ṣíṣe ìtọ́jú homeostasis sẹ́ẹ̀lì, àwọn miRNAs tún ti ní ipa nínú onírúurú àrùn bíi àrùn jẹjẹrẹ ( miRNAs tí ń ṣiṣẹ́ gẹ́gẹ́ bí olùṣiṣẹ́ àti olùdènà àwọn jínì), àwọn àrùn neurodegenerative àti àwọn àrùn ọkàn. Lílóye àti ṣíṣàlàyé ipa wọn nínú onírúurú àrùn lè yọrí sí àwárí biomarker tuntun pẹ̀lú àwọn ọ̀nà ìtọ́jú tuntun tí ó jọra fún ìdènà àrùn. Àwọn miRNAs tún ń kó ipa pàtàkì nínú ìdàgbàsókè àti ìṣẹ̀dá àkóràn tí àwọn ohun alààyè kéékèèké bíi bakitéríà àti àwọn kòkòrò àrùn ń fà nípa ṣíṣàkóso àwọn jínì ètò ààbò ara láti mú ìdáhùn tó gbéṣẹ́ wá sí àrùn náà. Tí ó bá ṣẹlẹ̀ pé àkóràn kòkòrò àrùn bá dé, a máa ń tú àwọn interferons Type I (IFN alpha àti IFN beta) jáde gẹ́gẹ́ bí àwọn cytokines tí ń dènà kòkòrò àrùn, èyí tí ó máa ń ṣe àtúnṣe ètò ààbò ara láti gbé ìdáhùn ìjà kalẹ̀ ⁽¹² ). Ìṣẹ̀dá àwọn interferons ni a ń ṣàkóso ní ìpele ìkọ̀wé àti ìtumọ̀, ó sì ń kó ipa pàtàkì nínú pípinnu ìdáhùn lòdì sí kòkòrò àrùn láti ọ̀dọ̀ olùgbàlejò. Síbẹ̀síbẹ̀, àwọn kòkòrò àrùn ti yípadà tó láti tan àwọn sẹ́ẹ̀lì olùgbàlejò jẹ láti dín ìdáhùn ààbò ara yìí kù, èyí tí ó ń fún kòkòrò àrùn náà ní àǹfààní fún ìyípadà rẹ̀, èyí sì ń mú kí àwọn àmì àrùn náà burú sí i ^{(12, 13)} . Ìṣàkóso ìbáṣepọ̀ láàárín ìṣe IFN láti ọ̀dọ̀ olùgbàlejò nígbà tí àkóràn kòkòrò àrùn bá dé àti ìdíwọ́ rẹ̀ láti ọwọ́ kòkòrò àrùn tí ń kó àkóràn náà ń pinnu iye àti àkókò tí àrùn tí kòkòrò àrùn náà ń fà yóò fi dé. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé ìṣàkóso ìkọ̀wé ti ìṣẹ̀dá IFN àti àwọn jínì tí ó ní í ṣe pẹ̀lú IFN tí a mú ṣiṣẹ́ (ISGs) ti fìdí múlẹ̀ dáadáa ⁽¹⁴⁾ , ìlànà ìṣàkóso ìtúmọ̀ kò tí ì yé wa ⁽¹⁵⁾.

Ìwádìí tuntun tí àwọn olùwádìí ní McGill University, Canada àti Queens University, Belfast ṣe, fúnni ní òye ẹ̀rọ nípa ìṣàkóso ìtumọ̀ ìṣẹ̀dá IFN tí ó fi hàn ipa tí amuaradagba 4EHP ní nínú dídín ìṣẹ̀dá IFN-beta àti ìkópa miRNA, miR-34a, kù. 4EHP dín ìṣẹ̀dá IFN kù nípa ṣíṣe àtúnṣe ìdákẹ́jẹ́ẹ́ ìtúmọ̀ tí miR-34a fà ti Ifnb1 mRNA. Àkóràn pẹ̀lú àwọn kòkòrò RNA àti ìfàsímú beta IFN mú kí ìwọ̀n miR-34a miRNA pọ̀ sí i, èyí tí ó ń fa ìyípadà ìlànà àbájáde tí ó ń dín ìṣàfihàn beta IFN kù nípasẹ̀ 4EHP ⁽¹⁶⁾ . Ìwádìí yìí ṣe pàtàkì gidigidi lẹ́yìn àjàkálẹ̀-àrùn tí ó ń ṣẹlẹ̀ lọ́wọ́lọ́wọ́ tí ó fa COVID-19 (àkóràn tí kòkòrò RNA fà) nítorí pé yóò ran lọ́wọ́ láti lóye àrùn náà síwájú sí i, yóò sì yọrí sí àwọn ọ̀nà tuntun láti kojú àkóràn náà nípa ṣíṣe àtúnṣe ìwọ̀n miR-34a miRNA nípa lílo àwọn olùṣiṣẹ́/àwọn olùdènà apẹẹrẹ àti dídán wọn wò nínú àwọn ìdánwò ìṣègùn fún àwọn ipa rẹ̀ lórí ìdáhùn IFN. Àwọn ìròyìn ti wà nípa àwọn àyẹ̀wò ìṣègùn tí wọ́n ń lo ìtọ́jú IFN beta ⁽¹⁷⁾ àti pé ìwádìí yìí yóò ran àwọn ìlànà molecule lọ́wọ́ láti tú àṣírí nípa fífihàn ipa ti miRNA nínú ṣíṣàkóso ẹ̀rọ ìtúmọ̀ tí ó gbàlejò fún ṣíṣe àtúnṣe àyíká homeostatic.

Àwọn ìwádìí àti ìwádìí ọjọ́ iwájú lórí irú àwọn miRNA míràn tí a mọ̀ àti àwọn tí ó ń yọjú pẹ̀lú ìsopọ̀ àwọn àwárí wọ̀nyí pẹ̀lú ìsopọ̀mọ́ra àwọn àwárí wọ̀nyí pẹ̀lú ìwádìí genomic, transcriptomic, àti/tàbí proteomic, kìí ṣe pé yóò mú kí òye wa nípa ìbáṣepọ̀ sẹ́ẹ̀lì àti àrùn pọ̀ sí i nìkan ni, ṣùgbọ́n yóò tún yọrí sí àwọn ìtọ́jú tuntun tí ó dá lórí miRNA nípa lílo miRNA gẹ́gẹ́ bí actimir (lílo miRNA gẹ́gẹ́ bí àwọn amúṣiṣẹ́ fún ìyípadà àwọn miRNA tí a ti yí padà tàbí tí a ti parẹ́) àti àwọn antagomir (lílo miRNA gẹ́gẹ́ bí àwọn amúṣiṣẹ́ níbi tí ìdàgbàsókè àìdára ti mRNA náà bá wà) fún àwọn àrùn ènìyàn àti ẹranko tí ó wọ́pọ̀ àti tí ń yọjú.

*** 

jo  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: awọn moleku kekere, awọn ipa nla, Ero lọwọlọwọ ninu Iyipo Ẹran ara: Kínní 2021 - Iwọn didun 26 - Oro 1 - p 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Awọn iṣẹ ti awọn microRNA eranko. Iseda. Ọdun 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MicroRNAs: jinomiki, biogenesis, siseto, ati iṣẹ. Ẹyin sẹẹli. 2004, 116 (2): 281-97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD ati Lund AH MicroRNA ati Akàn. Onkoloji Molecular. Ọdun 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: itan-akọọlẹ, biogenesis, ati ipa idagbasoke wọn ninu idagbasoke ẹranko ati arun. Vet Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. Jiini lin-4 heterochronic C. elegans ṣe koodu awọn RNA kekere pẹlu ibaramu antisense si lin-14, Cell, Iwọn didun 75, Issue 5,1993, Awọn oju-iwe 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Itoju ti awọn ọkọọkan ati igba die ikosile ti jeki-7 heterochronic ilana RNA. Nature 408, Ọdun 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y ati Steitz JA. Yipada lati Ifiagbaratemole si Muu ṣiṣẹ: MicroRNAs Le Ṣe Atunse Itumọ-Itumọ. Science  21 Oṣu kejila ọdun 2007: Vol. 318, atejade 5858, pp.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer jẹ pataki fun idagbasoke Asin. Nat Genet. Ọdun 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Awọn iṣẹ oriṣiriṣi ti micro-RNAs ni idagbasoke ẹranko ati arun. Dev Cell. Ọdun 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Enzymu Dicer1 ti o nmu microRNA ṣe pataki fun idagbasoke zebrafish. Nat Genet. Ọdun 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G ati Weber F. Ayika idahun interferon: Idasilẹ ati idinku nipasẹ awọn ọlọjẹ pathogenic. Virology. Iwọn didun 344, atejade 1, 2006, Awọn oju-iwe 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Iru I interferons ni arun ajakale. Nat Rev Immunol. 2015 Kínní; 15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., ati Thanos, D. (2008). Ikolu kokoro nfa awọn ẹgbẹ interchromosomal ti o gbẹkẹle NF-kappa-B ti n ṣe alarina ikosile jiini IFN-b monoallelic. Ẹnu 134, 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Ilana post-transcriptional ti interferons ati awọn ipa ọna ifihan wọn. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. iṣakoso itumọ-alajaja microRNA ti ajesara antiviral nipasẹ amuaradagba mimu fila 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Atejade: Kínní 12, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β fun Itọju COVID-19: Isakoso Subcutaneous ti o munadoko diẹ sii. European ijinle sayensi. Ti firanṣẹ ni ọjọ 12 Kínní 2021. Wa lori ayelujara lori http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Wọle si ni ọjọ 14 Oṣu kejila ọdun 2021.  

***